L’inclisiran, un ARN interférent pour améliorer le contrôle de la dyslipidémie //N°111

 

L’inclisiran est un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin dont la formulation lui permet d’être facilement absorbé par les hépatocytes, site principal de production de la PCSK9. Comme son nom l’indique, ce petit ARN interfère dans les hépatocytes avec l’ARNm codant pour PCSK9, une protéine dont l’expression favorise des taux élevés de LDL-c, et permet d’en inhiber la synthèse.

Le programme de développement de la molécule prévoyait son évaluation chez des patients dont le taux de LDL-c est mal contrôlé par un traitement à base de statines à dose maximale tolérée, que ce soit chez des patients souffrant d’une hypercholestérolémie familiale (ORION-9) ou d’une athérosclérose (prévention secondaire ORION-10 ou primaire ORION-11).

Ces études ORION avaient toutes trois recruté des sujets adultes dont le taux de LDL-c était mal contrôlé par un traitement à base de statines à dose maximale tolérée (ou intolérants aux statines). Ils ont été randomisés entre une administration d’inclisiran 284 mg par voie sous-cutanée ou un placebo à J1, J90, puis tous les 6 mois, en plus de leur traitement habituel.

Les trois études poolées rassemblaient un total de 3660 participants randomisés entre l’inclisiran et le placebo. La moyenne d’âge était de 64 ans et 77 % de la cohorte était constituée d’hommes. Au total, 84,9 % avaient une maladie athéromateuse et les autres avaient un risque de maladie athéromateuse (dont les hypercholestérolémies familiales). À l’inclusion le taux de LDL-c était de 111,9 et 110,8 mg/dL dans les groupes inclisiran et placebo respectivement, et les taux de HDL-c de 48,6 et 48,0 mg/dL.

La variation du taux de LDL-c était en moyenne de -50,5 % entre J90 et J540 dans le groupe inclisiran versus placebo ([52,1-48,9], p<0,0001) tandis que la même différence, exprimée par rapport au taux moyen du LDL-c était de -52,7 mg/dL ([54,4-50,9], p<0,0001) (co-critères d’évaluation).

Par ailleurs, les taux de participants ayant basculé sous les seuils pré-spécifiés de LDL-c de 100, 70 ou 50 mg/dL à J510 étaient de 80,2 %, 67,9 % et 51,8 % respectivement dans le groupe inclisiran contre 45,6 %, 12,4 % et 2,2 % sous placebo.

En conclusion, l’analyse poolée des trois études pivots ORION conduites pour évaluer l’efficacité et la tolérance de l’inclisiran montre qu’une administration par voie sous-cutanée à J1, J90, puis tous les 6 mois, en association à un traitement hypolipémiant oral à dose maximale tolérée, permet de réduire le taux de LDL-c en prévention primaire et secondaire versus placebo.

 

Medscape du 2 avril 2021.

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