Pères exposés au valproate Quels risques ? // N° 161
Une vaste étude française de pharmacoépidémiologie menée par le groupement d’intérêt scientifique EPI-PHARE (ANSM-Cnam) met en évidence une association entre l’exposition paternelle au valproate durant la spermatogenèse et un risque accru de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez l’enfant, en particulier des troubles du développement intellectuel.
Pour rappel, le valproate et ses dérivés sont utilisés dans le traitement de l’épilepsie et des troubles bipolaires. Leurs effets délétères en cas d’exposition in utero sont bien établis, justifiant leur contre-indication chez la femme enceinte. Des données expérimentales et quelques études humaines avaient toutefois suggéré un possible impact de l’exposition paternelle, sans conclusion formelle jusqu’à présent. Ces signaux ont conduit l’Agence européenne des médicaments à recommander des mesures de réduction du risque, mises en œuvre en France depuis 2025, avec un encadrement renforcé de la prescription chez les hommes en âge de procréer.
Dans ce contexte, EPI-PHARE a conduit la plus grande étude jamais réalisée sur le sujet, à partir des données du Système national des données de santé. L’analyse a porté sur près de 2,8 millions d’enfants nés en France entre 2010 et 2015, dont 4773 exposés au valproate via leur père dans les 3 mois précédant la conception. Les enfants présentant des facteurs confondants majeurs, notamment certaines expositions médicamenteuses maternelles ou des malformations cérébrales, ont été exclus.
Les enfants ont été suivis jusqu’en 2024 pour la survenue de différents TND : troubles du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité, troubles du développement intellectuel, troubles du spectre de l’autisme et troubles de la communication. L’incidence de ces troubles a été comparée à celle observée chez des enfants dont le père était traité par lamotrigine ou lévétiracétam, traitements de référence à meilleur profil de sécurité.
Les résultats montrent une augmentation globale de 24 % du risque de TND chez les enfants exposés au valproate. L’association est particulièrement marquée pour les troubles du développement intellectuel, dont le risque apparaît multiplié par 2, correspondant à environ 3,5 cas supplémentaires pour 1000 enfants exposés. Pour les autres catégories de TND, les augmentations observées sont plus modestes et nécessitent confirmation.
Ces données, robustes par leur ampleur et leur méthodologie, confortent les mesures réglementaires françaises visant à limiter l’utilisation du valproate chez les patients masculins susceptibles d’avoir des enfants. Elles soulignent l’importance d’une information systématique, d’une anticipation des projets parentaux et d’une réflexion précoce sur les alternatives thérapeutiques, sans jamais interrompre un traitement sans avis médical.
Medscape du 7 novembre 2025.